继上一次鬼脸杀手大开杀戒之后，四名逃过毒手的倖存者决定离开伍兹柏勒镇，展开他们人生的全新篇章。在这部全新的《惊声尖叫6》一片中，梅莉莎巴雷拉（珊曼卡本特）、洁丝敏莎怀布朗（敏蒂米克斯马汀）、金牌大只500梅森古丁（查德米克斯马汀）、珍娜奥蒂嘉（塔拉卡本特）、海蒂潘妮迪亚（可碧里德）以及寇特妮考克丝（盖儿魏德斯）再度饰演他们在这个电影系列中的角色，这次加入的全新演员阵容则包括杰克查恩、亨利兹尼、金牌大只总代莉安娜莉贝雷托、德莫麦隆尼、黛文尼科达、东尼雷佛罗里、乔许塞嘉拉以及萨玛拉威明。